Die WHO-Agenda zur Malariaeradikation erfordert hohe Investitionen und dasAnpassungspotential der Plasmodium-Parasiten betont den Bedarf an kontinuierlicherEntwicklung von neuen effektiven Ansätzen. Der unter allen Apicomplexa-Parasiten konservierte Fortbewegungs- und Invasionsapparat, das Glideosom,gemeinsam mit seinem zentralen Motorprotein Myosin A, stellt ein attraktives Ziel zurerfolgreichen Hemmung der parasitären Aktivität dar. In dieser Studie wurde dieErhöhung des Effektes eines potentiellen Myosin A-Inhibitors mit biarylischer Grundstrukturdurch die Funktionalisierung der ortho-Position geprüft. Eine Reihe vonortho-substituierten Biarylen wurde aus den in silico durchgeführten Strukturmodifizierungenabgeleitet und synthetisiert. Die one-pot SUZUKI-MIYAURA-Kreuzkupplungmit angeschlossener Benzylierung lieferte einen effizienten Zugang zu den potentiellenInhibitormolekülen. Titrierungsexperimente unter Quantifizierung des Effektes derBiaryle auf die ATPase-Aktivität des Myosin A-Modells über die mittlere inhibitorischeKonzentration ergaben inhibitorische Aktivitäten der Substanzen im unteren mikroodernanomolaren Bereich. Die Proliferation von nicht resistenten und multiresistentenPlasmodium falciparum Stämmen 3D7 und 7G8 wurde durch die Biaryle invergleichbaren Konzentrationsbereichen effektiv gehemmt, wobei die GlideosomgesteuertenProzesse der Erythrozyteninvasion und des Egress deutlich inhibiertwurden. In den in vitro Flashphotolyse-Experimenten wurden Biaryl-bedingte Veränderungender Akto-Myosin-Kinetik und der ATP-Umsetzungsgeschwindigkeit, sowieeine starke Herabsetzung der Bindeaffinität des Myosin A-Modells zum ATPfestgestellt. MD-Simulationen ergaben Interaktionen des veränderten Grundgerüstesim allosterischen Bereich der Aktininteraktion um das LYS274, die mit den in vitroErgebnissen korrelieren und auf eine aktive Veränderung der allosterischen Kommunikationzwischen der Aktin- und Nukleotidbindestelle durch die Biaryle deuten.Der strukturbasierte Ansatz ermöglichte ebenfalls eine potentielle Erklärung für dieselektive Aktivität des Carbazols DBC gegenüber Myosin-9b, während mehrereIsoformen von Myosinen der Klassen 1, 2 und 5 nicht beeinflusst wurden. EnsemblebasiertenDockings und beschleunigte MD-Simulationen deuten auf eine stabileInteraktion des DBC in einer spezifischen Bindestelle im Myosin-9b in der Nähe desBindebereiches von Blebbistatin hin, die zur Störung der Motoraktivität führen kann.Die entsprechenden Bereiche der Myosine 1, 2 und 5 weisen eine niedrige Homologiezum Myosin-9b auf und sind durch DBC weniger populiert.