Synthese unnatürlicher Farnesylderivate als Substrate für Sesquiterpenzyklasen – Mutasynthetischer Zugang zu heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten

Abstract

Terpene gehören zu den von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen produzierten Sekundärmetaboliten und umfassen über 50000 bekannte Verbindungen. Die strukturelle Vielfalt der zyklischen Terpene entsteht aus einer geringen Anzahl azyklischer Vorläufer, welche aus einem Vielfachem der Isopreneinheit aufgebaut sind. Farnesylpyrophosphat dient als azyklisches Substrat für Sesquiterpenzyklasen, welche die Reaktionskaskaden zur Bildung von zyklischen Sesquiterpenen katalysieren. In dieser Arbeit wurden verschiedene Farnesylpyrophosphat-Derivate und -Analoga für die enzymatische Darstellung von Sesquiterpen-Derivaten hergestellt. Die strukturellen Modifikationen umfassten hierbei das Methylierungsmuster der drei Doppelbindungen sowie die Verlängerung um ein Kettenglied mit einer Amingruppe an zwei verschiedenen Positionen. Erste Untersuchungen im analytischen Maßstab zeigten bereits die Umsetzung einiger Derivate durch Sesquiterpenzyklasen, wobei die Strukturaufklärung der gebildeten Produkte aussteht. Des Weiteren beschäftigt sich diese Arbeit mit der mutasynthetischen Darstellung von heteroaromatischen Geldanamycin-Derivaten. Geldanamycin ist ein mikrobieller, polyketidischer Sekundärmetabolit und eine potentielle Leitstruktur in der Krebstherapie, aufgrund dessen Inhibierung der molekularen Chaperonfunktion des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90). Die zytotoxischen Eigenschaften des Geldanamycins verhindern jedoch dessen Verwendung als Wirkstoff, welche besonders auf die Chinon-Struktureinheit zurückzuführen ist. Das Ersetzen der Chinon-Einheit durch aromatische Gerüste sollte daher zur Verringerung der zytotoxischen Eigenschaften führen. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit heteroaromatische AHBA-Analoga zur mutasynthetischen Darstellung von Geldanamycin-Derivaten untersucht. Die strukturellen Unterschiede der AHBA-Analoga zum natürlichen Substrat resultierten lediglich in der Umsetzung zu einem Isothiazol-Geldanamycin-Derivat.