Studien zur Totalsynthese von Meridamycin

Abstract

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Totalsynthese von Meridamycin und dem strukturverwandten 3-Normeridamycin. Meridamycin wurde erstmals 1994 beziehungsweise 1995 in den Laboratorien der Firmen Sandoz und Merck, genau wie das 2006 von Graziani et al. isolierte 3 Normeridamycin, aus Bakterienstämmen der Familie Streptomyces isoliert. Die Verbindungen besitzen eine hohe strukturelle Ähnlichkeit mit den als Immunsuppressiva bekannten FKBP-12 bindenden Verbindungen Rapamycin und FK 506. Im Gegensatz zu diesen sind die Meridamycine aber die einzigen bekannten natürlich vorkommenden, nicht immunosuppresiv wirkenden FKBP-12 bindenden Strukturen. Des Weiteren wurde in ersten Tests festgestellt, dass sie vielversprechende neuroprotektive und neurotrophische Eigenschaften besitzen. Bei beiden Verbindungen handelt es sich um 27-gliedrige polyketidische Makrolactone mit insgesamt 14 Chiralitätszentren, die jeweils ein -Diketoamid-Halbacetal und eine peptidische Untereinheit als strukturelle Merkmale besitzen. Die Stereochemie ist nicht zweifelsfrei aufgeklärt und eine Gencluster-Analyse weist auf eine andere Stereochemie als die bisher publizierte hin. Das Ziel dieser Arbeit war es, das Nordfragment Meridamycins bzw. 3 Normeridamycins zu synthetisieren. Dafür wurden zwei unterschiedliche Synthesestrategien verfolgt. Einerseits wurde versucht, das Fragment in einer linearen Sequenz durch drei konsekutive vinyloge Mukaiyama Aldolreaktionen zu erhalten. Andererseits wurde eine Route erforscht, die das Nordfragment in zwei Teile teilt und diese mittels einer metallvermittelten Kupplungsreaktion zwischen einem Alkin und einem Aldehyd als Schlüsselschritt vereint. Die beiden Fragmente konnten erfolgreich hergestellt, jedoch nicht miteinander gekuppelt werden.