Development of a total synthesis of cebulactams A1 and A2

Abstract

Die Cebulactame A1 und A2 wurden im Jahr 2008 aus einem Extrakt der marinen Spezies Saccharopolyspora cebuensis isoliert. Sie bestehen aus einem 13-gliedrigen Makrolactam, einem Chroman Kern, fünf Stereozentren und einer Doppelbindung, die in Cebulactam A1 (E)-konfiguriert und in Cebulactam A2 (Z)-konfiguriert ist. In der folgenden Arbeit werden zwei unterschiedliche Ansätze zu deren Totalsynthese beschrieben. Der erste Weg konzentrierte sich auf eine Hochdruck-Diels-Alder-Reaktion in einer de novo-Konstruktion des aromatischen Kerns des Chromans, ausgehend von einem Dihydropyran, das mittels Aldolchemie und einer Wolfram-katalysierten Cycloisomerisierung synthetisiert wurde. Der zweite Ansatz befasste sich mit ortho-Chinonmethid Chemie. Einerseits wird die Synthese des aromatischen Kerns und der Polyketidkette beschrieben, sowie deren Umsetzung in der ersten bekannten asymmetrischen katalytischen Oxa-6p-Elektrozyklisierungsreaktion. Zum anderen wird ein inverser Elektronenbedarfs-Hetero-Diels-AlderAnsatz beschrieben, der als Schlüsselschritt zur Ermöglichung der Makrozyklisierung getestet wurde. In diesem Zusammenhang wurde der Vorläufer mit allen Kohlenstoffatomen von Cebulactam via einer intermolekularen Reformatsky-Reaktion synthetisiert.

The cebulactams A1 and A2 were isolated from an extract of the marine species Saccharopolyspora cebuensis in 2008. They consist of a 13-membered macrolactam, a chromane moiety, five stereocenters and a double bond, which is (E)-configured in cebulactam A1 and (Z)-configured in cebulactam A2. In the following thesis, two distinctive approaches towards their total synthesis are described. The first route focused on a high-pressure Diels-Alder reaction in a de novo construction of the aromatic core of the chromane, starting from a dihydropyran which was synthesized using aldol chemistry and a tungsten-catalyzed cycloisomerization. The second approach evolved around ortho-quinone methide chemistry. On one hand the synthesis of the aromatic core and the polyketide chain are described, as well as their transformation in the first known asymmetrical catalytic oxa-6p-electrocyclization reaction. On the other hand, an inverse electron-demand hetero-Diels-Alder approach is described, which was tested as a keystep to enable macrocyclization. In that regard, the precursor with all carbon atoms of cebulactam was synthesized via an intermolecular Reformatsky