Synthese von Siderophor-Antibiotika-Konjugaten als neuartige antibakterielle Wirkstoffe

Abstract

Das anhaltende Auftreten multiresistenter Krankheitserreger stellt die Wissenschaft vor große Herausforderungen. Vor allem gramnegative Bakterien sind hierbei ein bedeutendes Problem, da deren äußere Zellmembran das Eindringen von Antibiotika erschwert. Eine erfolgversprechende Methode zur Überwindung dieser im Vergleich mit grampositiven Bakterien zusätzlichen Barriere stellt die Verwendung von Siderophoren dar. Diese von Bakterien produzierten Moleküle können das essentielle Spurenelement Eisen extrazellulär in ionischer Form komplexieren und werden anschließend aktiv durch die bakteriellen Membranen transportiert. Durch die Kopplung von Antibiotika an Siderophore kann die äußere Membran als Hindernis überwunden und der Transport potenter Antibiotika zum intrazellulären Target gewährleistet werden. Im Zuge dieser Arbeit wurden verschiedene neuartige Siderophore durch computerchemische Methoden charakterisiert und daraufhin synthetisiert. Die dargestellten Siderophore wurden bezüglich Energetik und Struktur erforscht und durch chemische und biologische Assays auf ihre Eignung als Eisentransporter in E. coli hin überprüft. Mit dem hierdurch als geeignetsten künstlichen Siderophor ausgewählten MECAM wurden fünf Wirkstoffkonjugate mit Aminopenicillinen synthetisiert. Diese zeigten sich sowohl gegen verschiedene Stämme von E. coli als auch gegen klinisch relevante, multiresistente Bakterienarten den jeweiligen freien Antibiotika überlegen. So inhibierte das MECAM-Ampicillin-Konjugat 185 E. coli, S. aureus, A. baumannii und E. faecium bereits bei nanomolaren Konzentrationen. Durch die Konjugation mit MECAM konnte zudem die antibiotische Aktivität des nur gegen grampositive Keime wirksamen Antibiotikums Daptomycin auf den gramnegativen Keim A. baumannii erweitert werden. Zuletzt wurden je zwei Konjugate von MECAM und Aminopenicillinen mit Benzimidazolsalzen erzeugt, die Vorläufermoleküle TrxR-hemmender NHC-Gold(I)-Komplexe darstellen. Durch die Konjugation an Siderophore bzw. Antibiotika mit abweichendem Wirkmechanismus sollte die cytotoxische Wirkung dieser Goldkomplexe gemindert werden. Die in dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse unterstreichen die gewichtige Rolle von Siderophor-Wirkstoff-Konjugaten im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen und ermutigen zur Nutzung der hier etablierten Siderophorplattform MECAM in zukünftigen Studien.