Synthese und Konformationsanalysen und biologische Bewertung von neuen desmethylierten Carolacton-Derivaten

Abstract

1998 wurde Carolacton, ein Sekundärmetabolit des Myxobakteriums Sorangium cellulosum (So ce960), am Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig entdeckt und isoliert. Carolacton zeichnet sich durch seine einzigartige Fähigkeit aus, Biofilme des Karies- und Endokarditis-assoziierten Bakteriums Streptococcus mutans bereits in nanomolaren Konzentrationen zu inhibieren. Darüber hinaus hemmt Carolacton das Enzym MTHFD, welches am verstärkten Folat-Stoffwechsel in Krebszellen beteiligt ist. Das macht Carolacton - neben der Eigenschaft als Biofilm Inhibitor - als potenzielles Antikrebsmittel interessant. Die Struktur von Carolacton zeichnet sich durch ein polyketidisches Kohlenstoffgerüst aus, welches einen 12-gliedrigen Makrozyklus ausbildet und über acht stereogene Zentren verfügt. Darüber hinaus enthält es fünf Methylgruppen, ein Merkmal, das in Polyketiden weit verbreitet ist. Im Verlauf dieser Arbeit wurden desmethylierte Carolacton-Derivate synthetisiert, um den Einfluss der Methylgruppen auf die globale Konformation solcher Makrolactone herauszustellen und diese Daten anschließend mit der biologischen Aktivität zu verknüpfen. Der Schwerpunkt lag auf der Synthese desmethylierter Ostfragmente, um diese, basierend auf der von T. Schmidt im Jahre 2012 entwickelten, konvergenten Totalsynthese von Carolacton, mit verschiedenen Westfragmenten zu kuppeln. Die Schlüsselschritte umfassten eine diastereoselektive Paterson-Aldolreaktion, eine Seyferth Gilbert-Homologisierung, eine Mitsunobu-Reaktion und eine modifizierte Takai-Olefinierung. Die Fragmentkupplung wurde durch eine Titan-vermittelte, regioselektive C-C-Bindungsknüpfung erreicht.