Entwicklung von Nanopartikeln für Targeted Drug Delivery Systeme

Abstract

Krebs gehört zu den weltweit häufigsten Todesursachen. Die Chemotherapie ist oft mit Nebenwirkungen aufgrund der unspezifischen Verteilung der Wirkstoffe auch in gesundem Gewebe verbunden, die durch den Einsatz von Drug Delivery Systemen (DDS) verringert werden kann. In diesen Systemen werden Wirkstoffe beispielsweise in Nanopartikel eingekapselt. Diese Partikel gelangen aufgrund ihrer Größe nicht in gesundes Gewebe, in Tumoren ist die Gefäßstruktur jedoch unregelmäßig und weist große Lücken auf. Daher können die Nanopartikel in das Tumorgewebe eindringen, dort die eingekapselten Wirkstoffe freisetzen und auf diese Weise die Wirkstoffkonzentration lokal erhöhen (Enhanced Permeability and Retention (EPR)-Effekt). Dabei ist besonders die Größe der Nanopartikel entscheidend, diese sollte für eine effektive Therapie zwischen 20 und 100 nm liegen. Um die Spezifität des Drug Delivery Systems zu erhöhen, können zusätzlich Liganden an die Nanopartikel angebracht werden, die eine selektive Bindung der Nanopartikel an die Zielzellen ermöglichen. Auf diese Weise kann auch eine Aufnahme der Nanopartikel in die Zellen gefördert werden, gleichzeitig wird ein unspezifischer Transport der Nanopartikel aus dem Tumorgewebe heraus verringert. In dieser Arbeit wurde die Herstellung von Nanopartikeln aus dem biodegradierbaren Polymer Polycaprolacton (PCL) optimiert. Mittels Nanopräzipitation konnten im Batch-Verfahren reproduzierbar sphärische Nanopartikel im gewünschten Größenbereich hergestellt werden (64 ± 19 nm). Nach der Optimierung der Nanopartikel-Synthese, wurde ein Modell-Drug Delivery System aufgebaut, in dem Paclitaxel (PTX) als Modell-Wirkstoff in die Nanopartikel eingekapselt wurde. Um ein Targeted Drug Delivery System (TDDS) aufzubauen, wurden die Nanopartikel zusätzlich mit einem Aptamer als Affinitätsligand funktionalisiert. In in vitro Studien wurde gezeigt, dass die entwickelten Nanopartikel ohne PTX keine Zytotoxizität aufweisen. Für PTX-haltige Nanopartikel wurden bisher keine eindeutigen Effekte erzielt, was auf die schnelle PTX-Freisetzung zurückzuführen ist, die in Untersuchungen der Lagerstabilität und der Freisetzung des Wirkstoffs unter simulierten physiologischen Bedingungen ermittelt wurde.