Xenovulene A (i), an unusual meroterpenoid, was originally isolated by Chicarelli-Robinson and coworkers from the fungus Acremonium strictum in 1995. It comprises an unusual furocyclopentenone moiety fused to a humulene derived 11-memebered ring. This unusual molecular architecture combined with its significant biological activities has made it a highly attractive synthetic target. However, until now no total synthesis of it has been reported. As a consequence, interested in the novel and unique structure of xenovulene A (i) and to further probe its bioactivities, synthetic studies toward i were developed. The first synthetic approach towards xenovulene A (i) aimed to develop an epoxide ring opening reaction of humulene epoxide (iii) as one of the key steps. Firstly, as a literature known procedure, humulene epoxide (iii) can be synthesized through a Co(III)Cl (iv) catalyzed retrocycloisomerization of (-)-caryophyllene oxide (ii). The second goal of this approach was synthesis of the nucleophile fragments (vii) or (viii) for the proposed ring opening reaction of epoxide (iii). Despite several attempts to synthesize nucleophile fragments (vii) or (viii) from D-ribose (v), the desired fragments could not be obtained and hence the first strategy was abandoned. In the second synthetic approach towards xenovulene A (i), the key step was a biomimetic inverse electron demand hetero Diels-Alder cycloaddition (HDA) of alpha-humulene (x) and ribose-derived vinyl ketone (ix) which can be synthesized from D-ribose (v) in 10% yield over 11 steps. Using this biomimetic approach, a regio- and stereoselective synthesis of the full 5,6,11-tricyclic carbon skeleton of xenovulene A was accomplished. The absolute configuration of the advanced intermediate (xi) was confirmed by x-ray crystallographic analysis of its TBS-ether (xii), which could be obtained in crystalline form. In addition, a novel acid catalyzed rearrangement of 1,3-dioxolane (xi) to ketone (xiii) was discovered, demonstrating that Diels-Alder adducts such as xi might also be useful for the synthesis of the two xenovulene analogues, sterhirsutins A (xiv)and B (xv). Finally, the last part of the thesis describes efforts toward the synthesis of a model system to mimic Simpson’s biosynthetic proposal of xenovulene A (i). The model compound (xvii) was successfully synthesized in 4% overall yield in 12 steps from xvi. The further studies on the biosynthesis of xviii through a unique pathway which involves the phenol (xvii) undergoes ring expansion to a tropolone followed by two successive ring contractions was still under investigation at the time of thesis submission.
Xenovulene A (i), ein Hybrid-Polyketid-Terpenoid (Meroterpenoid), wurde ursprünglich von Chicarelli-Robinson und Mitarbeitern aus dem Pilz Acremonium strictum im Jahr 1995 isoliert. Die ungewöhnliche molekulare Architektur, bestehend aus einem komplexen Ringsystem, in kombination mit den signifikanten biologischen Eigenschaften, macht es zu einem sehr attraktiven Syntheseziel. Um weitere Untersuchung an der neuartigen und einzigartigen Struktur von Xenovulen A (i) und seiner Bioaktivität durchzuführen, wurden bereits synthetische Studien entwickelt. Der erste synthetische Ansatz für Xenovulen A (i) beruhte auf einer Epoxidringöffnungsreaktion von Humulene epoxide (iii) als einen der zentralen Schlüsselschritte. Als erstes sollte Humulenepoxid (iii) durch eine Co(III)Cl (iv) katalysierte Retrocycloisomerisierung von (-)-Caryophyllenoxid (ii) synthetisiert werden. Das zweite Ziel war die Synthese von den Nukleophilfragmenten (vii) oder (viii) für die vorgeschlagene Ringöffnungsreaktion von Epoxid (iii). Trotz mehrerer Versuche, die Nucleophilfragmente (vii) oder (viii) aus D-Ribose (v) zu synthetisieren, konnten die gewünschten Fragmente nicht erhalten werden und die erste Strategie wurde aufgegeben. In der zweiten Synthesemethode für Xenovulen A (i) stellte der Schlüsselschritt eine Hetero-Diels-Alder-Cycloaddition (HDA) aus alpha-Humulen (x) und dem Ribose-abgeleitetem Vinylketon (ix) dar. Vinylketon (ix) kann aus D-Ribose (v) in eines Ausbeute von 10% über 11 Stufen synthetisiert werden. Mit diesem biomimetischen Ansatz wurde eine regio- und stereoselektive Synthese des gesamten 5,6,11-tricyclischen Kohlenstoffgerüsts von Xenovulen A durchgeführt. Die absolute Konfiguration des fortgeschrittenen Intermediats (xi) wurde durch röntgenkristallographische Analyse seines TBS-Ethers (xii) bestätigt, der in kristalliner Form erhalten werden konnte. Außerdem wurde eine neue säurekatalysierte Umlagerung von 1,3-Dioxolan (xi) entdeckt, die zeigt, dass Diels-Alder-Addukte wie xi auch für die Synthese der beiden Sterhirsutine A (xiv) und B ( xv) von Nutzen sein kann. Der letzte Teil der Arbeit beschreibt schließlich die Bemühungen der Synthese eines Modellsystems zur Nachahmung der Simpson-Biosynthese von Xenovulen A (i). Die Modellverbindung (xvii) wurde erfolgreich in 4% Gesamtausbeute über 12 Stufen von xvi synthetisiert. Die weiteren Untersuchungen zur Biosynthese von xviii über einen einzigartigen Weg, bei dem das Phenol (xvii) einer Ringexpansion zu einem Tropolon unterzogen wird, gefolgt von zwei aufeinanderfolgenden Ringkontraktionen, wurden zum Zeitpunkt der Einreichung dieser Arbeit noch untersucht.