Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten

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Hanak, Kirstin: Bedeutung von PACS-2 für die Karzinogenese von Hepatozyten. Hannover : Gottfried Wilhelm Leibniz Universität, Diss., 2018, 103 S. DOI: https://doi.org/10.15488/4019

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Leberkrebs, genauer das Hepatozelluläre Karzinom (HCC), ist weltweit die fünfthäufigste Krebserkrankung und zweithäufigste Ursache Tumor-assoziierter Todesfälle. Sind in afrikanischen und asiatischen Ländern Hepatitis B- und Hepatitis C-Virusinfektionen ursächlich, so sind in Europa und Nordamerika v.a. übermäßiger Alkohol- oder Nahrungsmittelkonsum Ursprung von Fettleber, Leberfibrose und Leberzirrhose, die im Laufe der Zeit zur Entstehung von Lebertumoren führen. Auch weiterhin erfolgt die Diagnose oft erst sehr spät, was eine Therapie schwierig oder gar unmöglich macht. Um die Bedeutung des Proteins PACS2 bzw. dessen Verlust in der Hepatokarzinogenese zu untersuchen, wurde ein murines Modell gewählt, in dem chemisch eine Leberschädigung durch Diethylnitrosamin (DEN) induziert wurde, die über einen längeren Zeitraum zur Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms führte. Wildtyp-Mäuse (PACS2+/+) und Mäuse mit genetischem PACS2-Knockout (PACS2-/-) sowohl ohne (Kontrollen) als auch mit DENBehandlung wurden auf Leberschädigung, Regenerationsfähigkeit, Apoptosesensitivität, Hepatitis sowie Tumorentstehung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die verwendete niedrige DEN-Dosis in PACS2+/+- und PACS2-/--Mäusen zu einer sehr milden Schädigung der Lebern und ohne eine nachweisbare Hepatitis zu Lebertumoren führt. Die Hepatokarzinogenese war in den PACS2-/--Tieren verzögert, 12 Monate nach DEN-Behandlung war dieser Unterschied jedoch nicht mehr vorhanden. Bei Jo2-induzierter Apoptose zeigte der Verlust von PACS2 einen Überlebensvorteil, da DEN-behandelte Knockout-Tiere deutlich länger lebten als Tiere aller anderen Gruppen. Ein Einfluss von PACS2 auf die Regenerationsfähigkeit wurde nicht festgestellt. Die verzögerte Tumorentstehung ist wahrscheinlich auf eine verminderte Hepatozytenschädigung durch DEN zurückzuführen. Die Vergrößerung der PACS2-/-- Hepatozyten in der präneoplastischen Phase liegt im mTOR-Signalweg begründet, ist jedoch nicht mit der verzögerten Hepatokarzinogenese in Zusammenhang zu bringen. So bietet PACS2 ein Potential im Verständnis der vielfältigen Signalwege der Leberkrebsentstehung, nicht aber in der Prävention oder Therapie des HCC.
Liver cancer, particularly hepatocellular carcinoma (HCC), is the fifth most common tumerous disease and causes every second death related to neoplasia. While in Africa and Asia infections of hepatitis B and C cause hepatocellular carcinoma, in Europe and Northern America excessive consumption of food and alcohol lead to fatty liver, fibrosis and cirrhosis and over time to tumours in the liver. Until now diagnosis of liver cancer mostly occurs very late when therapy becomes delicate or impossible. To analyze the importance of PACS2 and its loss in hepatocarcinogenesis, a murine model was chosen to induce liver damage chemically via Diethylnitrosamine (DEN) that causes hepatocarcinogenesis in the process of time. Wildtype mice (PACS2+/+) and mice with genetic knockout of PACS2 (PACS2-/-) with and without (control) DEN-treatment were analyzed for liver damage, ability of regeneration, sensitivity to apoptosis, hepatitis and tumour development. It was shown that the used low dose of DEN in PACS2+/+- and PACS2-/--mice leads to a very mild liver damage and without detectable hepatitis to liver tumours. In PACS2-/--mice hepatocarcinogenesis was delayed, 12 months after DEN-treatment this difference was no longer present. After Jo2-induced apoptosis loss of PACS2 showed a gain of survival as DEN-treated knockout-mice survived a lot longer than animals of all other groups. An influence of PACS2 on regenerative capability was not observed. The delayed development of tumours is presumably attributed to a lesser extend of hepatocyte damage after DEN. The hyperplasia of PACS2-/--hepatocytes in the preneoplastic phase is reasoned in the mTOR-signaling pathway but indicates no connection to the delayed hepatocarcinogenesis. So PACS2 exhibits potential in understanding the multiple signaling pathways in the development of liver cancer but not in prevention or therapy of HCC.
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Document Type: doctoralThesis
Publishing status: publishedVersion
Issue Date: 2018
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