Seit der Isolierung der ersten Tetracycline in den späten 1940er Jahren wurde diese Naturstoffklasse stark erweitert, wobei die Herstellung chemisch modifizierter oder halbsynthetischer Verbindungen einen wesentlichen Beitrag zur Gesamtzahl leistet. Mit seiner 1953 erfolgten Herstellung von (−)-Tetracyclin durch die Hydrogenolyse von Chlortetracyclin war Lloyd Conover nicht nur der erste, der ein chemisch modifiziertes Tetracyclin beschrieb, sondern seine beispiellose Entdeckung bewies auch, dass synthetisch modifizierte, aus Naturstoff gewonnene Verbindungen biologische Aktivität aufweisen können. Seit diesem Durchbruch sind mehrere halbsynthetische Tetracycline auf den Markt gekommen, und die Praxis der Umwandlung älterer Verbindungen in neue aktive Derivate hat an Bedeutung gewonnen. Aus dieser Motivation heraus zielte diese Arbeit auf die synthetische Herstellung von fünf atypischen Tetracyclin-Abkömmlingen ab: Demethyl-premithramycinon und Premithramycinon, die beide 1998 als Vorläufer der Biosynthese von Aureolsäuren identifiziert wurden; Chromocyclin, das Aglykon des 1968 isolierten Streptomyces-Metaboliten Chromocylclomycin zusammen mit seinem C4-Empimer epi-Chromocyclin; und Carbamidochelocardin, eine wirksame, von Chelocardin abgeleitete antibiotische Verbindung, die 2015 durch biosynthetic engineering hergestellt wurde.Einem konvergenten Ansatz folgend sollte die Konstruktion des Naphthacen-Gerüsts der Zielmoleküle über einen Diels−Alder-Reaktion-mit-Furan-Schlüsselschritt zwischen unterschiedlich dekorierten Decalin-Enonen (Ostfragmente) und in-situ erzeugten Isobenzofuranen (Westfragmente) erfolgen. Dabei sollte die gewählte Strategie eine hohe Derivatisierung der beiden Fragmente ermöglichen und somit die Prämisse erfüllen, die gewünschten Tetracycline über einen gemeinsamen Weg zu synthetisieren. Ein weiterer Vorteil der vorgeschlagenen Route stellt die schnelle und einfache Installation des (S)-konfigurierten Alkohols in C12a-Position über eine direkte Hydroxylierung, gefolgt von einer Ketol-Umlagerung dar.Zunächst wurden die erforderlichen West- und Ostfragmente für den Zugang zu Demethylpremithramycinon, Premithramycinon, Chromocyclin und epi-Chromocyclin sowie das Westfragment von Carbamidochelocardin erfolgreich hergestellt, und die Synthese von Demethylpremithramycinon angestrebt. Dabei wurde das Naphthacen-Gerüst des Zielmoleküls erfolgreich durch eine Diels−Alder-Reaktion mit Furan aufgebaut. Der Einbau des tertiären Alkohols in der C12a-Position mit der gewünschten Konfiguration führte dann zur Bildung eines fortgeschrittenen Vorläufers, der schließlich der globalen Entschützungsstrategie unterzogen wurde. Das angestrebte Molekül wurde schließlich in Form eines Dimedon-Enamins isoliert (14 Stufen, 2,2% Ausbeute), wobei die Umwandlung der Funktionalität in das gewünschte Methylketon wiederholt ausblieb. Dennoch wurde die Durchführbarkeit des globalen Ansatzes bestätigt, wobei die vorgeschlagene Strategie die Herstellung neuartiger Tetracyclin-Abkömmlinge ermöglichte, von denen Drei einer biologischen Evaluation unterzogen wurden. Im Falle von Carbamidochelocardin konnte die Herstellung eines geeigneten Ostfragments nicht abgeschlossen werden, sodass die Synthese aufgegeben wurde. Trotzdem konnte die für ihre Synthese ausgearbeitete Strategie ihr Potenzial aufgrund folgender Prämissen unter Beweis stellen:I) durch einen schnellen Zugang zu strukturell vielfältigen Ostfragmenten; II) durch eine einfache Konstruktion des Naphthacen-Gerüsts; und III) durch die Fähigkeit, sowohl (R)- als auch (S)-konfigurierte tertiäre Alkohole an der C12a-Position darzustellen.
Ever since the isolation of its first members in the late 1940s, the tetracycline class of natural products has been greatly enriched, with the production of chemically modified or semisynthetic compounds contributing significantly to the total number. With his 1953 preparation of (−)-tetracycline by hydrogenolysis of chlortetracycline, Lloyd Conover was not only the first to ever describe a chemically modified tetracycline, but his unprecedented discovery also proved that synthetically modified natural product-derived compounds could exhibit biological activity.Since this breakthrough in the field, several semisynthetic tetracyclines have entered the market, and the practice of elaborating older compounds into novel active derivatives has gained increased popularity. Following this motivation, this work aimed at the total synthetic preparation of five atypical tetracycline-related natural products: demethylpremithramycinone and premithra-mycinone, both identified in 1998 as precursors of the biosynthesis of aureolic acids; chromocyclin, the aglycon of the 1968 isolated streptomyces metabolite chromocylclomycin along with its C4-empimer epi-chromocyclin; and carbamidochelocardin, a potent chelocardin-derived antibiotic compound prepared in 2015 through biosynthetic engineering.Following a convergent approach, the construction of the naphthacene core of the proposed targets was envisioned to proceed via an unprecedented Diels−Alder reaction with furan key step between variously decorated decalin-enones (eastern fragments) and in-situ generated isobenzofurans (western fragments). The chosen strategy would allow for high tunability of the two fragments, fulfilling the premise of synthesizing the targeted tetracyclines via a common pathway. An additional asset of the proposed protocol is represented by the quick and facile installation of the (S)-configured C12a-positioned alcohol via a late-stage hydroxylation, followed by an ketol rearrangement.At first, the required western and eastern fragments for accessing demethylpremithramycinone, premithramycinone, chromocyclin, and epi-chromocyclin, as well as the western fragment of carbamidochelocardin, were successfully prepared, and the total synthesis of demethylpremithra-mycinone was pursuit. By employing a Diels−Alder reaction with furan, the naphthacene core of the target was successfully constructed from a C8a-deoxy eastern fragment. The installation of the C12a-positioned tertiary alcohol with the desired configuration in the previously prepared product resulted in the formation of an advanced precursor, which was finally subjected to the global deprotection strategy. The targeted natural product was ultimately isolated as a dimedone enamine (14 steps; 2,2%-yield), with the conversion of the functionality towards the desired methyl ketone repeatedly failing to set in. Nevertheless, the viability of the global approach was confirmed, with the proposed strategy allowing for the preparation of novel tetracycline-derived compounds, three of which were subjected to biological evaluation. With respect to carbamidochelocardin, since the preparation of a suitable eastern fragment couldn’t be completed, the route leading to its preparation was ultimately abandoned.Despite the uncompleted preparation of the originally envisioned targets, the strategy elaborated for their synthesis managed to prove its potential on account of three fulfilled premises:I) by providing convenient access to structurally diverse eastern fragments via a divergent approach;II) by a facile construction of the naphthacene core along with the required decorations; andIII) by the ability to generate both (R)- and (S)- configured tertiary alcohols at the C12a-position starting from deoxy-precursors.